野村紀通 医学研究科准教授、岩田想 同教授、宮田佑吾 東京科学大学助教、瀬川勝盛 同教授、高橋捷也 横浜市立大学博士課程学生、李勇燦 同助教、西澤知宏 同教授、和泉自泰 九州大学准教授、高橋政友 同助教、秦康祐 同特任助教、馬場健史 同教授、長田重一 大阪大学特任教授らの共同研究グループは、細胞膜リン脂質の非対称分布を制御する新しいメカニズムを発見しました。
哺乳动物细胞の细胞膜はリン脂质二重层で构成され、その脂质は二层间で非対称に分布しています。この研究は、细胞に最も多く存在するリン脂质であるホスファチジルコリンやスフィンゴミエリンの非対称分布に関する谜を解明する重要な一歩となります。本研究グループは、ゲノムワイドスクリーニングの手法を用いて、罢惭贰惭63叠というタンパク质が细胞膜の构造変化に応答し、膜脂质を双方向に移动させる新しいタイプのスクランブラーゼとして机能することを発见しました。また、罢惭贰惭63叠の「闭じた构造」と「开いた构造」を决定することに成功し、膜构造の感知机构と脂质输送机构を解明しました。さらに、罢惭贰惭63叠を欠损した细胞では细胞膜のホスファチジルコリンやスフィンゴミエリンの量が顕着に変化することも确认しました。これまでに神経変性を伴うてんかん性脳症の患者に罢惭贰惭63叠の点変异が同定されていますが、本研究により病原性点変异をもつ罢惭贰惭63叠が膜の构造変化とは无関係に常に活性化しており、细胞膜リン脂质の非対称分布を崩壊させていることが明らかになりました。
本研究は、细胞膜リン脂质の非対称分布の分子机构だけでなく、细胞がどのように膜の変形に応答するのかという根干的な问题にも重要な知见を与えます。今后、このタンパク质を详细に解析することで、细胞膜脂质の非対称分布の分子机构、膜の変形に対する応答机构、さらには関连する神経疾患の病态解明や治疗法の开発に寄与することが期待されます。
本研究成果は、2024年10月18日に、国際学術誌「Nature Structural & Molecular Biology」に掲載されました。
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【书誌情报】
Yugo Miyata, Katsuya Takahashi, Yongchan Lee, Cheryl S. Sultan, Risa Kuribayashi, Masatomo Takahashi, Kosuke Hata, Takeshi Bamba, Yoshihiro Izumi, Kehong Liu, Tomoko Uemura, Norimichi Nomura, So Iwata, Shigekazu Nagata, Tomohiro Nishizawa, Katsumori Segawa (2024). Membrane structure-responsive lipid scrambling by TMEM63B to control plasma membrane lipid distribution. Nature Structural & Molecular Biology.
