伏屋康寛 医学研究科特定助教、門場啓一郎 同博士課程学生、岩井一宏 同教授（プロボスト?理事?副学長）、森信暁雄 同教授らの研究グループは、寺尾知可史 理化学研究所チームリーダーの研究グループらと共に、直鎖状ユビキチン鎖（直鎖）を生成することで免疫細胞の活性化に重要な役割を果たす複合体ユビキチンリガーゼLUBACが、全身性エリテマトーデス（SLE）とシェーグレン症候群（SS）の発症に関わることを明らかにしました。
LUBACが特異的に生成する直鎖状ユビキチン鎖は免疫応答に中核的に機能するシグナル伝達系です。本研究グループは、LUBACのサブユニットであるHOIL-1Lの酵素活性を阻害することでLUBACの機能が亢進することを発見していました。今回の研究では、マウスにおいてHOIL-1L酵素欠損が直鎖状ユビキチン鎖の生成亢進を介してSLE及びSS様症状を発症すること、さらにヒトにおいてLUBAC活性を亢進させるHOIL-1L遺伝子の1塩基変異（SNV）が SLE患者群に有意に集積するSLEの疾患感受性遺伝子であることが同定されました。本成果は直鎖状ユビキチン鎖の生成亢進による炎症シグナルの活性化がSLEの発症に繋がる可能性を示すものであり、今後LUBACを標的としたSLE治療薬の開発が期待されます。
本研究成果は、2024年2月9日に、国際学術誌「JCI insight」に掲載されました。
「我々は尝鲍叠础颁による直锁状ユビキチン锁生成を亢进させる方法を発见し、それを利用して尝鲍叠础颁の机能を亢进したマウスを作出して解析を进め、直锁状ユビキチン锁シグナルの亢进が、ヒトと同じくメス优位にシェーグレン症候群及び厂尝贰に类似した症状を自然発症することを発见しました。さらに、1アミノ酸の変异で贬翱滨尝-1尝の酵素活性が消失することを见出していた知见をヒト遗伝学に応用し、ヒトにおいても尝鲍叠础颁の机能亢进が厂尝贰の発症に繋がることを见出しました。我々が基础研究を通して発见した直锁状ユビキチン锁、尝鲍叠础颁が自己免疫疾患の発症に寄与することを明らかにすることができたことは医师免许を持つ我々にとっては望外な喜びです。本研究の成果は尝鲍叠础颁阻害がヒト厂尝贰の治疗法に繋がる可能性を示していますので、我々の研究成果が今后厂尝贰で苦しんでおられる患者さんに少しでも福音をもたらしてくれればと期待しております。」
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【书誌情报】
Yasuhiro Fuseya, Keiichiro Kadoba, Xiaoxi Liu, Hiroyuki Suetsugu, Takeshi Iwasaki, Koichiro Ohmura, Takayuki Sumida, Yuta Kochi, Akio Morinobu, Chikashi Terao, Kazuhiro Iwai (2024). Attenuation of HOIL-1L ligase activity promotes systemic autoimmune disorders by augmenting linear ubiquitin signaling. JCI Insight, 9(3):e171108.
