大宮寛久 化学研究所教授、長尾一哲 同助教、太田健治 薬学研究科博士後期課程学生、佐々木悠祐 武田薬品工業株式会社博士、秦大 同博士、瀬川泰知 分子科学研究所准教授らの共同研究グループは、これまで実現困難であった核酸リン原子の第三級アルキル化反応の開発に成功し、新しい化学修飾核酸を合成しました。
顿狈础や搁狈础といった核酸やその诱导体を基本骨格とした核酸医薬品は、従来の低分子医薬品や抗体医薬品とは异なる作用机序で働くため、新たな治疗法として注目されています。顿狈础や搁狈础は、核酸塩基?糖の环骨格?ホスホジエステル基から构成させるヌクレオチドが锁状に连なった高分子化合物であるため、その构成成分を化学修饰することは、新しい核酸医薬品の创出に繋がります。特に、天然の核酸内のホスホジエステル基は生体内の酵素により容易に分解されてしまうため、代谢安定性の向上を目的としたホスホジエステル基の化学修饰が精力的に行われています。中でも、ホスホジエステル基の非架桥酸素原子をアルキル基に置换したアルキルホスホン酸ジエステル修饰は、架桥部位の电荷が中性となるため、代谢安定性に加えて负电荷を有するホスホジエステル基にはない物性の付与が期待されます。しかし、従来法ではかさの低いアルキル基はリン原子に导入できる一方で、かさ高い第叁级アルキル基の导入は困难でした。
本研究では、光エネルギーを使用した温和な条件で発生させたカルボカチオン种を活用することで、核酸リン原子の第叁级アルキル化反応の开発に成功しました。本成果はかさ高い第叁级アルキル基が导入された化学修饰核酸の合成を通じて、新たな核酸医薬品の创出に繋がることが期待されます。
本研究成果は、2023年10月31日に、国際学術誌「Nature Communications」にオンライン掲載されました。
「温和な条件下で発生させたカルボカチオンを活用することで、従来法では実现困难なかさ高い第叁级アルキルホスホン酸ジエステルの合成に成功にしました。副生成物の解析から问题点を把握し、脱离能の高い脱离基を设计したことがポイントでした。本手法により构筑した化学构造が、新たな电荷中性の化学修饰核酸として実际の核酸医薬品に活用されることを期待しています。」（太田健治）
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【书誌情报】
Kenji Ota, Kazunori Nagao, Dai Hata, Haruki Sugiyama, Yasutomo Segawa, Ryosuke Tokunoh, Tomohiro Seki, Naoya Miyamoto, Yusuke Sasaki, Hirohisa Ohmiya (2023).Synthesis of tertiary alkylphosphonate oligonucleotides through light-driven radical-polar crossover reactions. Nature Communications, 14:6856.
