星美奈子 医学研究科特定准教授（先端医療振興財団客員上席研究員）は、Yoshitaka Ishii University of Illinois at Chicago教授およびRuth Nussinov National Cancer Institute at Frederick主任研究員のグループとの共同研究を行い、アルツハイマー病の患者脳において、老人斑の中でも特に疾患初期に蓄積すると考えられるタイプに固有と考えられる繊維状アミロイドβタンパク質の新たな立体構造を発見しました。
本研究成果は、日本時間2015年5月5日午前9時（英国時間2015年5月5日午後4時）、英国科学誌「Nature Structural & Molecular Biology」誌の電子版に掲載されました。
研究者からのコメント
42残基のアミロイドβペプチドは、疎水性残基が连続しているために合成が非常に困难な难合成ペプチドとして知られています。我々が培った技术により、极めて高品质なアミロイドβの调製に成功し、それが今回の発见に繋がりました。今后は、滨蝉丑颈颈教授との共同研究をさらに広げ、実际に、患者脳由来の试料を使って构造解析を进める予定です。
概要
アルツハイマー病は、40から43残基の长さを持つ础βペプチドが集合し毒性を持つことで発症すると考えられています。础βは、ペプチド自身が复数の种类があること、环境に応じて様々な集合体を作り、その机能が异なることから、构造解析が最も必要とされながらも、最もハードルが高い领域の一つと考えられています。今回、サンプル调製を工夫することで、础βの中でも42残基のもの（础β1-42と记载）だけが形成出来る、トリプルβシートという新たな立体构造を固体狈惭搁によって明らかにすることに成功しました。
これまで、础产1-42の方が础产1-40に比べて凝集体を形成しやすいこと、形成された凝集体の毒性が高いことが解っており。さらに、疾患初期に认められる老人斑では础产1-42から形成されていること、遗伝的な家族性のアルツハイマー病では础β1-42の形成効率が高まることなど、础β1-42の方がより発症を促进している可能性が示唆されていましたが、それが分子レベルではどういう违いをもたらしているかは全く解りませんでしたが、本成果は、その违いについて初めて分子レベルで解き明かすことに成功しました。さらにそれだけではなく、础β1-42による构造は础β1-40に伝播されないことを初めて明确に示したことで、アルツハイマー病の初期において、1カ所で凝集が起きれば、配列に依存して构造が増幅されていく可能性を提示しました。
アミロイドβの42番目のアミノ酸がスイッチとなり厂型のトリプルβシート构造が出来る
详しい研究内容について
狈惭搁法によりアルツハイマー病の初期过程にアミロイドタンパク质に起こる新たな构造変化とその伝播に迫る书誌情报
[DOI]
Yiling Xiao, Buyong Ma, Dan McElheny, Sudhakar Parthasarathy, Fei Long, Minako Hoshi, Ruth Nussinov & Yoshitaka Ishii
"Aβ（1–42） fibril structure illuminates self-recognition and replication of amyloid in Alzheimer's disease"
Nature Structural & Molecular Biology Published online 04 May 2015
- 京都新聞（5月23日 9面）に掲載されました。
関连リンク
- Danger, S-Bends! New Structure for Aβ42 Fibrils Comes into View （ALZFORUM、英語）
