水岸貴代美 医学部附属病院 血液?腫瘍内科研究員、山下浩平 医学研究科講師らの研究グループが、医学部附属病院産婦人科、足立病院と共同で行った研究により、スフィンゴ脂質代謝に異常があり、不育症と同様の症状を呈するモデルマウスやヒトの組織を用いて解析を行った結果、母親と胎児の間に存在する自然免疫系の制御機構が破綻すると不育症を発症する可能性が示されました。
本研究成果は、2015年1月23日付で米国科学誌「The Journal of Biological Chemistry」誌に掲載されました。
研究者からのコメント
左から水岸研究员、山下讲师
不育症とは、妊娠は成立するものの流死产を繰り返し、最终的に健康な生児を持てない状态と定义され、习惯性流产とほぼ同义に用いられています。不育症は全妊娠の约3～5%で一般の认知度に比べて非常に高率です。今回の研究成果は、原因不明の不育症の病因解明、治疗法の开発につながることが期待されます。また、现在の日本では少子化が问题になっていますが、不育症が原因という方も少なからず含まれていると推察します。このような社会的问题の解决の一助になればと愿っています。
概要
不育症は、全妊娠の3～5%と高率にみられる难治性です。不育症のリスク因子として、子宫形态异常、甲状腺异常、夫妇の染色体异常、抗リン脂质抗体症候群などが挙げられますが、50%以上は原因不明とされています。
スフィンゴ脂质代谢は、血管形成や免疫机能に重要な役割を果たしており、近年、非常に注目を集めています。多発性硬化症の治疗薬として承认されている、新规免疫抑制剤贵罢驰720は、スフィンゴ脂质代谢経路の中の重要な酵素であるスフィンゴシンキナーゼによってリン酸化されて免疫抑制作用を示します。兴味深いことに、スフィンゴシンキナーゼの欠损マウスは、ヒトの不育症と非常によく似た症状を示します。そこで本研究グループは、スフィンゴ脂质代谢に着目して基础研究を行いました。
胎児は父亲の遗伝子を半分受け継いでいます。胎児が「移植片」として母体内で拒絶されずに平和的に共存するためには、免疫系の制御が必要になります。正常マウスの妊娠初期では、スフィンゴシンキナーゼは胎児を取り囲む脱落膜领域に过剰に発现し、母亲の免疫系による攻撃から胎児を保护しています。一方、スフィンゴシンキナーゼが欠损したマウスの妊娠初期では、胎児は免疫系の攻撃から保护されず、胎児を囲む脱落膜领域に颁齿颁尝1、颁齿颁尝2などの好中球游走因子が过剰に発现していました。
その结果、同部位に大量の好中球が浸润して组织障害を引き起こし、ほぼ全ての胎児は妊娠早期に死亡しました。さらに、好中球浸润を抑制する薬剤をマウスに投与することにより、流产を减少させることにも成功しました。また、自然流产?人工妊娠中絶により得られた、ヒトの脱落膜组织から脱落膜细胞を単离?精製し、スフィンゴシンキナーゼ阻害剤を投与したところ、マウスと同様に好中球游走因子である颁齿颁尝1、滨尝-8が大量に分泌されました。
以上により、スフィンゴ脂质代谢は、自然免疫系を制御することにより母児免疫寛容に重要な役割を果たしており、その代谢异常により不育症と同様の症状が出现することが明らかになりました。これらは、不育症の原因究明?新规治疗法开発に道を拓く研究成果であると考えています。
详しい研究内容について
书誌情报
[DOI]
Kiyomi Mizugishi, Takuya Inoue, Hiroshi Hatayama, Jacek Bielawski, Jason S. Pierce, Yukiyasu Sato, Akifumi Takaori-Kondo, Ikuo Konishi, and Kouhei Yamashita
"Sphingolipid Pathway Regulates Innate Immune Responses at the Fetomaternal Interface during Pregnancy"
The Journal of Biological Chemistry Vol. 290 No. 4 pp. 2053–2068 January 23, 2015
掲载情报
- 日本経済新聞（1月30日 38面）に掲載されました。
