武田俊一 医学研究科教授と廣田耕志 首都大学東京理工学研究科教授は、セラ ケンブリッジ大学教授と共同で、DNAの変異が発生する分子機構を世界で初めて明らかにしました。
本研究成果は、2015年1月27日付けにて英国科学雑誌「Nucleic Acids Research」誌の電子版に掲載されました。
研究者からのコメント
顿狈础の変异は细胞のガン化のもととなります。一方、顿狈础の変异は体の免疫として働く抗体の多様化をもたらします。
近年、ガン细胞では顿狈础の伤を乗り越えてコピーする活性が増加しており、抗がん剤の効果を低下させる原因となっていることがわかってきています。私たちが今回解明した「乗り越えてコピーする机构」を标的とする効果的なガン治疗薬の开発が望まれます。また、化学物质の発ガン性评価にも応用が期待されます。化学物质による顿狈础の伤を直接见つけることは事実上不可能ですが、顿狈础の伤を见つけるためのインジケーターとして、今回発见した「乗り越えてコピーする机构」を応用することが可能となります。乗り越える机能の変异细胞では、顿狈础の伤の乗り越えが不良のため、顿狈础の伤によって细胞死を引き起こすので、この変异细胞の细胞死を指标とした试験が、発ガン性を见つけるための毒性検査につながることが期待できます。
概要
すべての生物はゲノム情报を、顿狈础と呼ばれる化学物质を记忆媒体として用い、格纳?継承しています。ヒトの场合、30亿文字にものぼるゲノム情报が、顿狈础を通じて次の世代へ受け渡されていますが、遗伝情报を受け渡すためには、「正确」に情报のコピーを行う必要があります。复製ポリメラーゼδは、正确に顿狈础をコピーし、自らエラーを见い出し直すことができます。一方、顿狈础には放射线や紫外线で発生するだけでなく、呼吸などの代谢反応によって1日に1细胞あたりに10万程度伤が発生していますが、この伤があるとコピーを継続できず、复製ポリメラーゼは机能停止すると信じられてきました。このように多発する顿狈础の伤でコピーが停止すると、复製ポリメラーゼは罢尝厂ポリメラーゼと呼ばれる特殊なポリメラーゼ群にスイッチし、コピーを肩代わりしてもらい、停止しないようにしています。このとき、罢尝厂ポリメラーゼによるコピーでエラーが発生し、突然変异の主要な原因になると考えられています。
今回、本研究グループは、伤ついた顿狈础での复製ポリメラーゼδの动きについて详细に解析を行いました。复製ポリメラーゼδの机能を変异で一部弱めたところ、顿狈础の伤を乗り越えてコピーすることが出来なくなっていました（図）。また、复製ポリメラーゼδが顿狈础の伤を乗り越えてコピーをする场合にも、突然変异が大量に発生することが明らかとなりました。さらに、この乗り越えは、従来の罢尝厂ポリメラーゼと独立に行われている事実が判明しました。
この発见は、これまで「复製ポリメラーゼδは乗り越えてコピーできない」という教科书的なドグマを覆し、复製ポリメラーゼによるコピーでも突然変异につながるという、意外な事実を浮かび上がらせました。今后の解决すべき课题としては、従来の罢尝厂ポリメラーゼと复製ポリメラーゼδが、顿狈础の伤でどのように役割分担しているのかなどが残っています。
左図：浓度を変えたシスプラチン添加时の相対性依存率
右図：各细胞の抗体遗伝子座に入った点変异のパターン
详しい研究内容について
书誌情报
[DOI]
Kouji Hirota, Kazunori Yoshikiyo, Guillaume Guilbaud, Toshiki Tsurimoto, Junko Murai, Masataka Tsuda, Lara G. Phillips, Takeo Narita, Kana Nishihara, Kaori Kobayashi, Kouich Yamada, Jun Nakamura, Yves Pommier, Alan Lehmann, Julian E. Sale, and Shunichi Takeda
"The POLD3 subunit of DNA polymerase δ can promote translesion synthesis independently of DNA polymerase ζ"
Nucleic Acids Research First published online January 27, 2015
