杤尾豪人 理学研究科教授、白川昌宏 工学研究科教授、堤尚孝 同大学院生らの研究グループは、岐阜大学医学系研究科小児病態学、同連合創薬医療情報研究科などと共同で、インターロイキン18（IL-18）が受容体（レセプター）に結合した複合体の立体構造を世界に先駆けて解明しました。この複合体を原子の解像度で構造解明したことにより、新しい薬剤開発が大きく進むことになります。
本研究成果は、2014年12月15日付「Nature Communications」で公開される予定です。
研究者からのコメント
滨尝-18は、本来、体内に侵入してきた病原体を排除するように働く有益な分子です。ところが、「过ぎたるは及ばざるが如し」で、何らかの原因で、必要以上の滨尝-18が产生されてしまうと、関节リウマチをはじめとする免疫疾患や神経难病などが引き起こされます。今回、滨尝-18が受容体によってどのように认识されているのかを、原子分解能で解明しました。これによって、过剰な滨尝-18の働きを抑制し、関连疾患を治疗するような薬剤の开発が加速すると期待されます。
概要
人の体には、细菌やウイルスなどの病原体が侵入すると、サイトカインという物质を诱导して感染から体を守る働きがあります。滨尝-18はサイトカインの一つで、炎症を强く诱导し、病原体の排除に働きますが、一方で滨尝-18が过剰に产生されることで関节リウマチなどの免疫?神経难病を含む、多くの疾患の発症?増悪が引き起こされます。インターロイキン活性化に対する薬剤として、抗体をはじめとする生物製剤がすでに临床応用されていますが、分子量が小さく、细胞膜の中や核にまで入り込むことができる低分子薬剤の开発はまだ十分なされていません。滨尝-18についても阻害薬剤开発が期待されていますが、薬剤开発の重要な基础となる滨尝-18とレセプター2种类の3者复合体构造およびその活性化メカニズムの详细は、技术的にきわめて困难であったため、研究の开始からこれまでの约20年间、未解明でした。
そこで本研究グループは、遗伝子组み换え技术を用いて滨尝-18蛋白と滨尝-18レセプター蛋白を合成し、エックス线结晶构造解析の技术を用いて、复合体の立体构造を原子解像度で明らかにしました。これにより滨尝-18（緑色）は滨尝-18レセプターα（水色）に囲まれるように结合し、滨尝-18レセプターβ（青）は滨尝-18レセプターαの侧面に并んで滨尝-18と结合することが分かりました（図左）。また、滨尝-18と滨尝-18レセプターβの相互作用面に位置するアミノ酸の作用を溶液狈惭搁法や表面プラズモン解析、细胞机能実験の手法を用いて测定し、滨尝-18侧と滨尝-18レセプターβ侧に位置するそれぞれ数个のアミノ酸が相互作用に重要な働きを持つことが分かりました。これらの结果は、これまで未解明なままであった滨尝-18のシグナル伝达の详细を世界で初めて明らかにしたものです。
（左）解明された复合体立体构造（緑色：滨尝-18、水色：レセプターα、青色：レセプターβ）、（右）构造を用いた阻害薬开発（结合部位を阻害する薬剤を设计）
详しい研究内容について
书誌情报
[DOI]
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Naotaka Tsutsumi, Takeshi Kimura, Kyohei Arita, Mariko Ariyoshi, Hidenori Ohnishi, Takahiro Yamamoto, Xiaobing Zuo, Katsumi Maenaka, Enoch Y. Park, Naomi Kondo, Masahiro Shirakawa, Hidehito Tochio & Zenichiro Kato
"The structural basis for receptor recognition of human interleukin-18"
Nature Communications 5, Article number: 5340 Published 15 December 2014
掲载情报
- 中日新聞（12月16日 3面）および日刊工業新聞（12月17日 23面）に掲載されました。
