掛谷秀昭 薬学研究科教授、西村慎一 同助教、徳倉将人 同学部生らの研究グループと、吉田稔 理化学研究所主任研究員らの研究グループは、細胞膜ステロールを標的にする抗真菌薬の作用には、細胞膜を構成する成分の膜輸送のバランスが重要であることを明らかにしました。今後、新しい抗真菌薬や治療法の開発への応用が期待されます。
本研究内容は、2014年12月11日に米国科学誌「Chemistry & Biology」にオンライン掲載されます。
研究者からのコメント
左から、掛谷教授、西村助教、徳仓学部生
细胞膜脂质の一つであるエルゴステロールを标的にする抗真菌薬の効果が、エキソサイトーシスとエンドサイトーシスという膜输送のバランスに依存することを、ケミカルゲノミクス的解析と生化学的実験などにより明らかにしました。この膜输送のバランスモデルはとてもシンプルですが、生体膜の化学的かつ生物学的な理解だけでなく、人工细胞の设计や、真菌症に対する新しい治疗戦略への応用にもつながると考えています。
ポイント
- 细胞膜ステロールを标的にする抗真菌薬の活性発现に「膜输送バランス」が重要である。
- マニュマイシン础という微生物由来の化合物は、细胞膜ステロールを标的にする抗真菌薬の作用を减弱させる。
- ケミカルゲノミクス的解析と生化学的実験などにより、マニュマイシン础がエキソサイトーシスを阻害することを明らかにした。
- 「膜输送バランスモデル」を応用することで、新しい抗真菌薬の开発や治疗法の开発が期待される。
概要
细胞膜は细胞の内外を仕切るバリアとしてだけでなく、细胞を形づくり、细胞外からの刺激を细胞内に伝えるなどの大切な机能を担っています。また、细胞膜は多くの抗生物质や细菌毒素が结合し薬理活性を発挥する场でもあり、治疗薬や治疗法の开発のためにも详细な理解が求められている対象です。しかし脂质やタンパク质、糖锁などの复雑な相互作用の上に成り立つ细胞膜は、细胞生物学において最も解析が困难な研究対象の一つです。実际、50年以上使われている抗真菌薬の作用メカニズムでさえも、正确に理解できていないのが现状です。
抗真菌薬には细胞膜に存在するステロールに结合して効果を示すものがあります。本研究では、その作用をマニュマイシン础という微生物由来の化合物が阻害することを见出し、それをきっかけに、细胞膜の输送バランスが抗真菌薬の作用に重要であることを明らかにしました。すなわち、未解明であったマニュマイシン础の作用机序を调べると、この化合物は细胞膜や细胞外にタンパク质などの物质を运ぶ输送（エキソサイトーシス）を低浓度で抑え、一方、细胞膜や细胞外の物质を取りこむ输送（エンドサイトーシス）には高浓度でも穏やかな阻害しか示さないことが明らかになりました。详细に検讨した结果、抗生物质の标的となる细胞膜ステロールはエキソサイトーシスによって细胞膜へ运ばれ、エンドサイトーシスによって细胞膜から取り込まれるというモデルの提案に至りました（図）。
今后、エキソサイトーシスにより运ばれる膜小胞を构成する分子（脂质やタンパク质）の种类と量が明らかになれば、细胞にとってのステロール分子の役割が明らかになり、ステロールを标的にする抗生物质の作用机序がより包括的に理解できると考えています。また、膜输送のバランスを调节することで抗真菌薬の作用を制御する、新しい治疗法の开発も期待されます。
膜输送バランスモデルのイメージ図
エキソサイトーシス（赤矢印）とエンドサイトーシス（青矢印）のバランスによって、ステロールに富み、抗生物质に认识される细胞膜ドメインの形成が制御されています。
（左）正常に増殖中の分裂酵母では细胞末端にステロールを标的にする抗生物质が结合する膜ドメインが存在しますが、（右）この膜ドメインは、薬剤処理や遗伝子の强制発现によりエキソサイトーシスのみを抑制すると消失します。このとき、细胞膜ステロールを认识する抗生物质の効果も减弱します。
详しい研究内容について
书誌情报
[DOI]
Shinichi Nishimura, Masato Tokukura, Junko Ochi, Minoru Yoshida, Hideaki Kakeya.
"Balance between exocytosis and endocytosis determines the efficacy of sterol-targeting antibiotics"
Chemistry & Biology, vol. 21. Available on line 11 December 2014.
掲载情报
- 日刊工業新聞（12月12日 23面）および科学新聞（1月9日 4面）に掲載されました。
