本庶佑 医学研究科客員教授、徐建梁（Jiangliang Xu） 同研究員、小林牧 同准教授の研究グループは、AID（Activation-induced cytidine deaminase）による免疫グロブリン遺伝子組換えにおいて、多様な機能を持つ酵素APE1がDNA切断以後のDNA末端修復に働く機構を明らかにしました。
本研究成果は、米国科学アカデミー紀要「Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America」で発表されました。
研究者からのコメント
础笔贰1は、がんや心血管疾患、神経変性疾患など多様な疾患に関わる酵素です。础笔贰1に対する薬剤が开発されれば、治疗面への応用が期待される分子ですが、その复雑な分子机能には未知の部分が多いとされています。今回の研究は、础笔贰1のヌクレアーゼ活性が抗体多様化のメカニズムに必须であることを初めて示したもので、础笔贰1の分子机能の理解に大きく贡献するものであると言えます。
概要
AIDは、免疫グロブリン（Ig）遺伝子のクラススイッチ組換え（Class Switch Recombination：CSR）と体細胞突然変異（Somatic Hypermutation：SHM）には必須の分子であり、DNA切断と切断端の修復という二つの異なる機能を発揮します。しかしながら、AIDにはシチジン脱アミノ活性があるのみで、直接DNA切断や修復を行うものではなく、DNA切断から修復に至るまでの一連の分子メカニズムは明らかではありませんでした。AIDがDNA中のシチジンあるいはRNA中のシチジンを編集するのか、両仮説がありますが、DNAシチジン編集仮説では、編集されて生じるウリジンをUNGが除き、その結果無塩基となったDNA一本鎖をAPE1が切断すると考えられていました。APE1欠損細胞で、実際CSRの効率は野生型の25%ほどに低下していますが、DNA切断は起きているのか、他のAID依存性の現象であるSHMに影響はあるのかについては未解決でした。
そこで、本研究グループは、础笔贰1の免疫グロブリン遗伝子の多様性获得における机能を検讨しました。その结果、础笔贰1は顿狈础编集仮説で考えられていたような、顿狈础の无塩基部分を切断するのではなく、顿狈础末端の平滑化と蝉测苍补辫蝉别形成において必须の机能を担うことが明らかとなり、础滨顿の作用机序は顿狈础编集ではなく搁狈础编集によるものであることが一层强く示されました。
Proposed 3' end processing by APE1 during CSR
详しい研究内容について
书誌情报
[DOI]
Jianliang Xu, Afzal Husain, Wenjun Hu, Tasuku Honjo, and Maki Kobayashi
"APE1 is dispensable for S-region cleavage but required for its repair in class switch recombination"
PNAS published ahead of print November 17, 2014
