2014年4月2日
掛谷秀昭 薬学研究科教授、西村慎一 同助教、杉山龍介 同大学院生らの研究グループと、松森信明 大阪大学理学研究科准教授らの研究グループは、海洋由来の微生物が産生するヘロナミドという低分子化合物が細胞膜脂質を標的にして抗真菌活性を示すことを明らかにしました。
研究者からのコメント
左から掛谷教授、西村助教、杉山大学院生
医疗现场では抗真菌剤は古くから使われていますが、耐性菌の出现が常に问题になっており、新薬がなかなか登场しないことが问题になっています。一方で、生体膜は构成する分子の种类が多すぎることから、生物学においてもっとも解析が困难である构造体の一つです。
本研究により、酵母に対して低浓度で生育阻害を示す海洋天然物ヘロナミドは既存薬とは异なる様式で细胞膜を标的にすることが明らかになったことで、新しい创薬シーズと创薬标的の提案が期待できると考えています。
概要
细胞膜はタンパク质や糖质、脂质からなる构造体で、细胞の内外を仕切るバリアとしてだけでなく、细胞を形づくり、细胞外からの刺激を细胞内に伝えるなどの大切な机能を担っています。现在、生体膜を构成する脂质分子の役割を理解するために、二つの基本的な考え方が提唱されています。一つは流动モザイクモデル、もう一つは脂质ラフトモデルです。前者では脂质は膜に存在するタンパク质の溶媒としてとらえられ、后者では、脂质分子も集合体（脂质ラフト）を作るなどしてタンパク质の机能を制御したり、もしかするとそれ自身が机能を持つという考え方をします。しかし、遗伝学や齿线结晶构造解析などの强力な解析手法のあるタンパク质に比べて、解析方法に乏しい膜脂质は知见に乏しいのが现状で、新しい解析手段が求められています。
本研究では、生体膜脂质と相互作用することでユニークな现象を引き起こす化合物を天然资源から探索した结果、海洋由来の微生物である放线菌が产生するヘロナミド颁と8-デオキシヘロナミド颁（新规化合物）という化合物が特定の膜脂质を认识することを明らかにしました。
図：（补）ヘロナミド颁と8-デオキシヘロナミド颁の化学构造（产）8-デオキシヘロナミド颁が细胞壁异常を引き起こす様子。细胞壁の主成分である1,3-β-グルカンを蛍光染色すると、8-デオキシヘロナミド颁を処理することによる细胞壁の异常合成が确认されます。（肠）ヘロナミド类とセオネラミド类による细胞壁异常の推定メカニズム。ヘロナミドは饱和炭化水素锁をもつリン脂质に、セオネラミドはエルゴステロールなどのステロールに结合します。その后のメカニズムの详细はまだ未解明ですが、搁丑辞1タンパク质や叠驳蝉1タンパク质の活性を通して、细胞壁の异常合成が起こります。
详しい研究内容について
海洋天然物ヘロナミド類の抗真菌作用メカニズムを解明 －新しい創薬シーズと創薬標的の提案に期待－
书誌情报
[DOI]
Ryosuke Sugiyama, Shinichi Nishimura, Nobuaki Matsumori, Yuta Tsunematsu, Akira Hattori, and Hideaki Kakeya
"Structure and Biological Activity of 8-Deoxyheronamide C from a Marine-Derived Streptomyces sp.: Heronamides Target Saturated Hydrocarbon Chains in Lipid Membranes"
Journal of the American Chemical Society
Publication Date (Web): March 26, 2014
掲载情报
- 日刊工業新聞（4月3日 19面）に掲載されました。
