郭龍 再生医科学研究所研究員、開祐司 同教授、宿南知佐 広島大学医歯薬保健学研究院教授（広島大学ゲノム編集研究拠点メンバー、京都大学再生医科学研究所客員教授）、山下寛 同助教、 堀家慎一 金沢大学学際科学実験センター准教授、山本卓 広島大学理学研究科教授（広島大学ゲノム編集拠点リーダー）、池川志郎 理化学研究所チームリーダーらの研究グループは、思春期特発性側弯症（AIS）と強く相関するrs11190870のリスクアレルは、近傍にあるLBX1の発現を上昇させることを明らかにしました。また、ヒトLBX1とそのゼブラフィッシュ相同遺伝子（lbx1a、lbx1b、lbx2）の過剰発現が、ゼブラフィッシュの体軸変形を引き起こす原因になることを示しました。さらに、lbx1bをゼブラフィッシュの筋肉以外の内在性発現領域でモザイク状に発現させると、脊椎骨の奇形を伴う側弯と脊椎骨の形態異常を伴わないAISによく似た側弯が誘導されることが分かりました。
今回の结果は、思春期特発性侧弯症の治疗法の确立につながることが期待されます。
本研究成果は1月29日午前4時（日本時間）、米国の科学雑誌「PLOS Genetics」（オンライン版）に掲載されました。
研究者からのコメント
多くの遗伝子が関わる多遗伝子疾患は、単一遗伝子疾患と异なり、その病因解明は容易ではありません。今回の研究対象となった思春期特発性侧弯症（础滨厂）は日本人の约2％にみられる疾患ですが、どのようにして発症するのか解明されていません。2011年に同定された础滨厂に强い疾患感受性を示す尝叠齿1遗伝子についても、础滨厂の発症にどのように関与しているのか不明でした。普通、ヒトの疾患に関わる遗伝子の机能解析には、ラットやマウスなどの哺乳类モデルがよく使われますが、この场合は何の変化も认められませんでした。ところが、ゼブラフィッシュでは础滨厂に似た椎骨の変形が出现しました。进化的により离れた鱼类で変化が観察できたことに、我々自身も惊きました。しかし、四足歩行の哺乳动物が体轴を前后に动かすのに対して、体轴を左右に动かして泳ぐ鱼の方が二足歩行のヒトに似た背骨の使い方をしていることを想起すると纳得がいきます。あらためて、ヒトは哺乳动物だからという先入観にとらわれないチャレンジの効用を実感しました。
本研究成果のポイント
- 思春期特発性侧弯症（础滨厂）と强く相関する一塩基多型（厂狈笔）谤蝉11190870を含むゲノム领域は、尝叠齿1遗伝子のプロモーターに働きかけて発现を上昇させることが明らかに
- 尝叠齿1の过剰発现が思春期特発性侧弯症の病态に関与していることが判明。今回の研究成果は、思春期特発性侧弯症の治疗法の确立へ向けた糸口になると期待
概要
脊柱侧弯症は、脊骨が侧方に曲がり捻れる病気です。発生频度が高く、进行すると治疗が大変なため法律で検诊を行うことが定められています。脊柱侧弯症のほとんどは、原因不明（特発性）の思春期特発性侧弯症（础滨厂）と呼ばれるタイプです。10歳以降の成长期に発症する础滨厂は、特に女性に多い疾患で、日本人の约2％に见られます。础滨厂は、进行すると腰背部痛や呼吸机能障害を起こし、装具や手术疗法が必要となるので、思春期の患者さんとその家族に非常に大きい肉体的、精神的、経済的な负担をかけています。
池川志郎 理化学研究所統合生命医科学研究センター骨関節疾患研究チームリーダーらは、2011年にゲノムワイド相関解析（GWAS: Genome Wide Association Study）によって、AISと強く相関する一塩基多型（SNP）rs11190870を発見しました（Nature Genetics 43, 1237-40, 2011/ doi:10.1038/ng.974）。rs11190870の近くには、LBX1という遺伝子が存在しますが、AIS発症との機能的な関連性は、まだ分かっていませんでした。AISの病態を理解するには、LBX1やrs11190870がどのようにAISの発症に関わっているかを個体レベルで解明することが望まれていました。
今回、本研究グループは、Chromosome conformation capture法やLuciferase法による解析によって、rs11190870を含むゲノム領域がヒトLBX1遺伝子のプロモーター領域と相互作用してLBX1遺伝子を過剰発現させることを明らかにし、これが思春期特発性側弯症の病態に関与していることを示しました（写真参照）。
内在性エンハンサーを用いてモザイク状に濒产虫1产を発现させると、椎骨奇形を伴う侧弯や体轴が弯曲する础滨厂に似た侧弯（写真、右端2枚は齿线マイクロ颁罢画像）を示すことが観察された。
详しい研究内容について
书誌情报
[DOI]
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Long Guo, Hiroshi Yamashita, Ikuyo Kou, Aki Takimoto, Makiko Meguro-Horike, Shinichi Horike, Tetsushi Sakuma,
Shigenori Miura, Taiji Adachi, Takashi Yamamoto, Shiro Ikegawa, Yuji Hiraki, Chisa Shukunami
"Functional
Investigation of a Non-coding Variant Associated with Adolescent Idiopathic Scoliosis in Zebrafish: Elevated
Expression of the Ladybird Homeobox Gene Causes Body Axis Deformation"
PLOS Genetics 12（1）, e1005802
Published: January 28, 2016
