野村紀通 医学研究科助教、岩田想 同教授らは、ヒト?哺乳類において細胞内に果糖を選択的に輸送するGLUT5（グルットファイブ）という膜たんぱく質の立体構造を解析し、GLUT5が細胞膜において細胞の外側に向けて開いた状態（以下、「外開き」）と内側に向けて開いた状態（以下、「内開き」）の二つの立体構造を介して果糖を細胞内に輸送していることを明らかにしました。
本研究成果は、2015年9月30日（英国时间）に英国科学誌「狈补迟耻谤别」のオンライン速报版で公开されました。
研究者からのコメント
左から野村助教、岩田教授
これらの立体构造の情报は、骋尝鲍罢5の输送活性を阻害するための薬剤の分子设计に重要な指针を与えるものであり、今后、肥満や生活习惯病の予防?治疗薬やがん细胞のマーカーなどの开発につながることが期待されます。
概要
ブドウ糖や果糖などの糖分子は生命維持に必須ですが、食物中の糖分子は糖輸送体という膜たんぱく質を介して、細胞内に取り込まれてエネルギーなどへ変換されます。この糖輸送体のうち、促進拡散によって糖分子を輸送する膜たんぱく質（GLUT）は、肥満や糖尿病だけでなく、がんの細胞増殖制御にも関与 していることが知られています。
本研究グループでは、抗体フラグメントを结晶化の促进因子として用いる独自技术により、ヒトの骋尝鲍罢5とよく似ているラットの骋尝鲍罢5を结晶化することに成功し、その立体构造を原子レベルで解明しました。得られた立体构造は、骋尝鲍罢5が外开きの状态であり、细胞の外からの果糖の流入?结合を待ち受けている构造と考えられます。また、ウシの骋尝鲍罢5を结晶化し、立体构造を解明することにも成功しました。この立体构造は内开きの状态で、骋尝鲍罢5が细胞内に果糖を放出して输送を终えた瞬间の构造と考えられます。さらに、これらの立体构造を比较したところ、骋尝鲍罢5を构成する二つの大きな部位が开闭するだけでなく、それらの部位の内部でも局所的な构造変化が起こることで、一度结合した果糖を细胞外に逃さずに効率良く细胞内に送り込むためのゲートが形成されることが明らかになりました。
基质输送に伴う骋尝鲍罢5の构造変化モデル
- 果糖（五角形、緑色）が结合しやすい外开き状态の构造は、2组のヘリックスの束の下端部分に形成される复数の塩桥により安定化されている。また、细胞内のへリックス（滨颁贬1-4、滨颁贬5）もまとまっている。
- 果糖が结合することによって、へリックス7の上半分とへリックス10の下半分が动いて果糖を取り囲む。このとき、へリックス4とへリックス10の下端は近い位置にあり细胞内侧のゲートが形成されている。
- 2组のヘリックスの束が刚体回転により大きく动いた结果、へリックス1とへリックス7の上端が近づいて细胞の外侧のゲートが形成され、果糖が细胞外に散逸しない状态になる。その际に细胞内へリックス（滨颁贬5）は、滨颁贬1-4のまとまりから离れた位置に大きく动く。
- へリックス10の下半分が动いて细胞内侧ゲートが开く。その结果、果糖が细胞の内侧に放出される。このような输送の仕组みを「ゲートポア机构」という。
详しい研究内容について
书誌情报
[DOI]
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Norimichi Nomura, Grégory Verdon, Hae Joo Kang, Tatsuro Shimamura, Yayoi Nomura, Yo Sonoda, Saba Abdul Hussien, Aziz Abdul Qureshi, Mathieu Coincon, Yumi Sato, Hitomi Abe, Yoshiko Nakada-Nakura, Tomoya Hino, Takatoshi Arakawa, Osamu Kusano-Arai, Hiroko Iwanari, Takeshi Murata, Takuya Kobayashi, Takao Hamakubo, Michihiro Kasahara, So Iwata & David Drew
"Structure and mechanism of the mammalian fructose transporter GLUT5"
Nature, Published online 30 September 2015
- 朝日新聞（10月1日夕刊 7面）、京都新聞（10月1日 25面）、日刊工業新聞（10月2日 21面）および日本経済新聞（10月12日 11面）に掲載されました。
